女性更易患阿尔茨海默病机制发现

美国斯克里普斯研究所和麻省理工学院的科学家们最近发现了阿尔茨海默病分子病因的新线索，这一发现可能为解释女性患阿尔茨海默病风险较高的原因提供了依据。这项重要的研究成果已经发表在《科学进展》杂志上。

研究团队发现，女性患者的大脑中，一种名为补体C3的炎症免疫蛋白的化学修饰形式特别有害，其水平显著升高。值得注意的是，女性的雌激素水平在更年期下降，通常可以抑制这种补体C3修饰形式的产生。

研究人员指出，补体系统的化学修饰成分可能是驱动阿尔茨海默病的重要因素，至少可以部分解释为什么这种疾病主要影响女性。这一新发现揭示了神经退行性疾病的生化和分子事件，包括形成修饰型补体C3的化学反应，即蛋白质S亚硝基化过程。

此前，研究人员已发现了一种化学反应，当一氧化氮（NO）相关分子与特定氨基酸蛋白质构建块上的硫原子（S）紧密结合时，就会形成经过修饰的“SNO 蛋白质”。这种S亚硝基化过程在细胞中很常见，通常会激活或停止目标蛋白质的功能。由于技术上的挑战，S亚硝基化相比其他蛋白质修饰更为难以研究。研究人员怀疑，这些蛋白质的“SNO风暴”可能是导致阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的关键所在。

在这项新研究中，研究人员使用了新的检测S亚硝基化的方法，以量化人类大脑中修饰过的蛋白质。在40个死后的大脑样本中，研究人员发现了1449种不同的S亚硝基化蛋白质。令人瞩目的是，补体C3是其中一种最常通过这种方式被修饰的蛋白质，而且在女性阿尔茨海默病患者的大脑中，S亚硝基化C3（SNO-C3）的水平高出男性患者大脑6倍以上。

那么，为什么SNO-C3在患阿尔茨海默病的女性大脑中更为常见呢？研究表明，女性的雌激素在某些情况下对大脑具有保护作用。实验室培养的人类脑细胞实验支持了这一假设，表明随着雌激素水平的下降，由于脑细胞中产生NO的酶被激活，SNO-C3的水平会上升。这种SNO-C3的增加会触发小胶质细胞的激活，进而破坏突触。这一发现为阿尔茨海默病的防治提供了新的思路。